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SMC5框内纯合缺失突变示意。 受访者供图

MPD 是一组罕见的单基因遗传病，可与胰岛素抵抗状态同时发生。致病基因已被确定参与中心体功能障碍、DNA损伤修复受损或基因组不稳定。染色体结构维持蛋白复合体(SMC)包括粘结蛋白复合体、凝结蛋白复合体和SMC5/6复合体，在染色体结构和动力学中发挥重要作用。

目前，人们对SMC5/6复合体的功能所知较少，也罕有人类疾病表型的报道。在对来自近亲结婚家系的侏儒症患者检查时，乔洁发现该患者具有严重的黑棘皮症表现；通过糖耐量试验发现，患者存在糖尿病，伴有严重胰岛素抵抗。通过对该患者病因的详细追踪，分子诊断科通过全外显子测序，发现并验证了患者存在SMC5/6复合体的核心蛋白SMC5基因框内纯合缺失突变。

研究小组在患者的原代细胞中发现，细胞增殖减慢，微核和核浆桥比例增加，胞核形态异常，核膜不光滑。通过斑马鱼模型发现，SMC5敲除的导致斑马鱼小头畸形、体长变短和糖代谢异常。研究人员对胚胎期斑马鱼进行分析，发现敲除SMC5激活了相关的凋亡信号，可以部分挽救其生长缺陷表型。进一步在小鼠模型研究发现，该突变导致小鼠生存率显著降低，仅存的纯合子小鼠出现严重的生长迟缓以及脂肪含量减少。在某些细胞中，敲减SMC5导致细胞DNA损伤修复缺陷，阻滞了前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞的早期关键阶段，即有丝分裂克隆扩增，影响了脂肪细胞分化。

因此，该研究首次发现SMC5是MPD以及特殊类型糖尿病新的致病基因，而且阐释了SMC5可通过一个相关通路影响胚胎发育和脂肪分化，从而影响糖代谢，将原始的DNA损伤修复过程和代谢联系起来。本研究有助于深入了解SMC5/6复合体在真核细胞的功能，探索发现这类与脂肪萎缩有关疾病的分子靶点。

相关论文信息： https://doi.org/10.1002/ctm2.1007